Ann Rheum Dis 2016;0:1–4. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209322
Adalimumab long-term safety: infections, vaccination response and pregnancy outcomes in patients with rheumatoid arthritis
Burmester GR, et al.
関節リウマチ患者におけるアダリムマブ長期安全性について（感染症、ワクチンの反応性、妊娠予後）
http://ard.bmj.com/content/early/2016/06/23/annrheumdis-2016-209322.abstract
背景と目的
・アダリムマブ（ADA）は中等度から高疾患活動性のRAに使用されること10年を超え、安全性プロファイルも報告されてきた。
・RAでのglobal臨床試験からadverse event（AE）の興味深いものをお届けする。
方法
・デザイン ：28の臨床試験から抽出した。Adalimumab Pregnancy Exposure Registry (APER)からも抽出した。（複数の研究のreview）
・対象患者 ：ADAを使用した臨床試験に参加した15132人（24810人年）
・primary endpoint ：感染症、検査異常、インフルエンザ関連のAE。妊娠予後。
・重症AE ：致命傷、急速に生命を脅かす、入院が必要、入院期間延長
・AEの計算方法：Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) から抽出
・取り上げたAE：結核、日和見感染症、帯状疱疹、B型肝炎の再活性化
・検査異常 ：早期RAで治療開始6ヶ月間に進行した貧血。TC, HDL, LDLはOPTIMAで調査
・インフルエンザ関連AE：10年間のADA治療患者で、ワクチン接種から270日以内のAE
・妊娠 ：OTISから調査。正期産、先天異常、自然流産、早産（＜37W）、分娩時在胎週数
・除外基準 ：MTX服用者の妊娠
・観察期間 ：70日間からいろいろ（各研究によって異なる）
・統計解析 ：χ2検定、Kaplan-Meier, Cox proportional hazards models
結果
① 感染症
・重症感染症：4.7/100人年（肺炎：0.7/100人年、蜂巣炎：0.3/100人年、感染性関節炎/敗血症：0.2/0.2人年、超重症感染症：＜0.1/100人年）
・結核：LTBI；ツ反のスクリーニングにて1272人（13.5％）、18人が顕在化した。63件（0.3/100人年）のTBの発症あり。
・日和見感染症（除。口腔カンジダ、帯状疱疹、TB）は40件。主なものは、食道カンジダ、コクシジオイデス症、CMV、MACなど。
・B型肝炎の再活性化：2人
・インフルエンザ関連のAEはワクチン接種者では5％、ワクチン未接種者は14％であった。
② 検査関連
・ADA+MTX vs. placebo+MTXで検査異常に大きな差はなかった
・中等度貧血(8.0<Hb<10g/dL)は、早期RAが多く、ADA+MTXでは少なかった。
・代謝。TC、LDL、HDL, Apo A-1, Apo B, lipoproteinはADA+MTX群もMTX単剤群も治療前後で有意な変化はない。
③ 妊娠
・74人はADA治療歴あり。80人はなし。
・出産週数は、38.5 vs 38.2 weeks, p=0.30（ADAの有無で比較）
・ADA治療を受けた40％は妊娠第一期まで、16％は妊娠第二期まで、44％は出産まで使用した。
・ADA治療を受けた女性の主な先天異常、奇形と自然流産の相対リスクは、ADA未治療のRA女性、健常人女性と同程度であった。
議論
・抗TNF治療は感染症のリスクの上昇（日和見感染症、TB、帯状疱疹など）言われているが、他のRAのレジストリーと比較してむしろ低いか同程度であった。
・ADAはHb、脂質代謝に対する影響はMTX単剤と同程度で問題にならない。
・改めてワクチン接種は推奨したい。
・ADAは妊娠中の使用カテゴリーB（FDA）である。今回の結果は他と比較して大差ない。
・ADAの安全性を示した。
・限界。
選択バイアスがある（15132人を全項目調査したわけではない）。
コントロール群のない研究もある。
結論
・今回の研究では、ADAによる感染症、妊娠関連合併症、臨床検査異常、B型肝炎の再活性化について既報（とくに安全性）を確認し、発展させるものであった。
・インフルエンザワクチン接種の利点が強調されている。
担当：三輪 裕介
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