SLEの活動性増殖性腎症に対するリツキシマブの効果と安全性【Journal Club 20171206】

Efficacy and Safety of Rituximab in Patients With Active Proliferative Lupus Nephritis
The Lupus Nephritis Assessment With Rituximab Study
Brad H. Rovin, Richard Furie, Kevin Latinis, t al

2012 Apr;64(4):1215-26

P:ループス腎炎Ⅲ型、Ⅳ型
I:リツキシマブ点滴の併用
C:MMF+PSLのみのLN
O:寛解率

1.セッティング:北アメリカおよび南アメリカ多施設

2.研究デザインの型:RCT

3.Population、およびその定義
・16-75才でACRのSLE分類基準を満たす
・ANA陽性
・12ヶ月以内の腎生検で、IISN/RPSの診断基準でclassⅢおよびclassⅣ
・尿タンパクg/cr比1.0以上
・生検が3ヶ月以上前の場合は尿沈渣以上 かつ 赤血球円柱が検出さること
・除外:50%を超える硬化像もしくは繊維化 もしくはeGFR<25%

4.主な要因、および、その定義
ステロイド+MMF+RTX
RTX:1000mg/回 1,15,168,182日目(計4回)
MMF:1.5gで開始、3g/分3まで増量
mPSL1000mg:1日目とその後2日間で2回(計3回)
PSL:0.75mg/kg/dayで16日目まで その後16週で10mgまで減量

5.Control、および、その定義
ステロイド+MMF

6.主なアウトカム、および、その定義
■Primary outcome
・52週の腎完全寛解(CRR)
Cr上昇有り⇒正常範囲内になること
Cr上昇無し⇒≦115%の変動であること
尿沈渣正常
UPC<0.5g/Cr
・52週の腎部分寛解(PRR)
Cr上昇有り⇒≦115%の変動
RBD/hpf:ベースラインの≦50%の上昇
赤血球円柱がないこと

■Secondary endpoint
・24週から52週までのCRRの維持率
・52週時点でのUPC:≧0.3から≦1.0への低下
・CRPを達成した時間
・ANA, C3, C4値
・末梢血CD19陽性リンパ球 およびIgG, IgM その他
・副作用発現

7.解析
・腎寛解率:Wilcoxon’s rank sum test
・連続変数エンドポイント:ANCOVA(共分散分析)
・二値変数エンドポイント:Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test

8.結果(箇条書きで、大事なところのみ)
■PE  CRR:26.4% vs 30.6%で優位な差はなし
PRR:30.6% vs 15.3%でRTX優位だが有意差なし
黒人、ヒスパニックでは白人と比較して効果はよい傾向
■SE  腎機能に関しては有意差なし
血清免疫学的にはRTXで有意に改善
(78週時点のUPC、タンパク尿の改善はRTXで勝る)

9.どのように臨床に活かす?どのように今後の研究に活かす?(箇条書きにて記載。論文中の記載から抜粋、および、自分考えたものを記載)
・RTXの追加併用の効果は限定される
・CD19+B細胞と抗体DS-DNA抗体の関連が示唆されるが、今後の検討が必要
・RTXの効果が期待できる患者群の特徴を探していく必要がある

10.Limitation(箇条書きで)
・より長期の観察評価が必要(UPC比のみ78週で有意に改善している)
・アジア人データがない

11.この論文の弱点(自分で考えたものを記載)
・ステロイド、本邦と比較し、初期投与期間が短い
・再発例と初発例を区別していない
・タンパク尿をUPCで評価 UPCの正確性を考察していない
・RTX群でPSLの量が減らせた原因は?補体抗体価をみながら減量したと推測されるが、その指標自体がプライマリーエンドポイントであるRRとずれているため、解釈が難しい
・補体値と腎予後について他の論文引用し、ディスカッションが進行するが、RTXのB細胞抑制という薬剤の特徴を加味していない議論
・医療費について、cost-benefitの評価がない

12.好ましい点
初めてのRCTである点
多国、他施設で行われている点
CD19陽性細胞含め、タイトな血液検査の評価ができている

担当:髙橋良

指導医のコメント
ループス腎炎へのリツキサンの効果を見た重要論文です。結局のところ差はありませんでしたが、色々と示唆に富む論文です。
MMFへの上乗せ効果を見ているため、そもそも差がつきづらい研究であったとも思われます。PSL+リツキサン vs PSL+プラセボでの検討が望ましいですが、clinical equipoiseの観点から困難であったのでしょう。 さらに、CRR+PRRのグラフをみると徐々に差がつきつつあったためアウトカムの測定時期を2年など長期間にすれば優位であった可能性もありえます。
しかし、前もっての試験登録が行われていない、サンプルサイズ設計の記載がない、リツキサンの販売をしているgenentechやbiogenにより解析や論文の準備など様々なサポートがなされていることから、何とも怪しい論文でもありますね。
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