The JAK inhibitor tofacitinib suppresses synovial JAK1-STAT signalling in rheumatoid arthritis 

D L Boyle,1 K Soma,2 J Hodge,3 A Kavanaugh,1 D Mandel,4 P Mease,5 R Shurmur,6 A K Singhal,7 N Wei,8 S Rosengren,1 I Kaplan,2 S Krishnaswami,2 Z Luo,9 J Bradley,2 and G S Firestein1

Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, Department of Medicine,
University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, California, USA

Ann Rheum Dis. 2015 Jun;74(6):1311-6.

OBJECTIVE:
Tofacitinib is an oral Janus kinase (JAK) inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). The pathways affected by tofacitinib and the effects on gene expression in situ are unknown. Therefore, tofacitinib effects on synovial pathobiology were investigated.
METHODS:
A randomised, double-blind, phase II serial synovial biopsy study (A3921073; NCT00976599) in patients with RA with an inadequate methotrexate response. Patients on background methotrexate received tofacitinib 10 mg twice daily or placebo for 28 days. Synovial biopsies were performed on Days -7 and 28 and analysed by immunoassay or quantitative PCR. Clinical response was determined by disease activity score and European League Against Rheumatism (EULAR) response on Day 28 in A3921073, and at Month 3 in a long-term extension study (A3921024; NCT00413699).
RESULTS:
Tofacitinib exposure led to EULAR moderate to good responses (11/14 patients), while placebo was ineffective (1/14 patients) on Day 28. Tofacitinib treatment significantly reduced synovial mRNA expression of matrix metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-3 (p<0.05) and chemokines CCL2, CXCL10 and CXCL13 (p<0.05). No overall changes were observed in synovial inflammation score or the presence of T cells, B cells or macrophages. Changes in synovial phosphorylation of signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) and STAT3 strongly correlated with 4-month clinical responses (p<0.002). Tofacitinib significantly decreased plasma CXCL10 (p<0.005) at Day 28 compared with placebo.
CONCLUSIONS:
Tofacitinib reduces metalloproteinase and interferon-regulated gene expression in rheumatoid synovium, and clinical improvement correlates with reductions in STAT1 and STAT3 phosphorylation. JAK1-mediated interferon and interleukin-6 signalling likely play a key role in the synovial response.

Table1：
臨床効果を比較
トファチニブ群：EULAR response, ACR responseは改善した。

Table2
トファチニブの滑膜炎への効果
CD3+T細胞、CD20+B細胞、C68+マクロファージの発現を比較
トファチニブ投与前後で細胞の発現に有意な差はなかった。

Figure1
CD68+マクロファージを免疫染色した。
トファチニブ投与前後で細胞の発現に有意な差はなかった。

Figure2
トファチニブによる滑膜への遺伝子発現の効果
関節リウマチの病因に関わるMMP1.3、ケモカインの発現は減少していた。

Figure3
「4か月後のDAS28の改善」と「28日後のpSTATの減少」の相関
DAS28とpSTATには強い相関があった。
４か月後の臨床症状が改善している症例は28日後のpSTATが低下している。
JAK inhibitorが効きやすい症例の傾向が解明される可能性がある。
他のMMP1, MMP3, CXCL10, CXCL2とDAS28の相関はみられなかった。

Figure4
トファチニブによる血清CXCL10値の変化
トファチニブ投与4時間後からCXCL10は減少し、中止7日後には基準値へ戻った。

■重要なポイント
滑膜のバイオマーカーと臨床での治療反応を相関させた。
STATの活性化の抑制と臨床症状の改善に相関があった。
血清CXCL10はトファチニブの効果判定に有用な可能性がある。

■今後の課題
トファチニブの治療反応性がよい滑膜組織型の解明

 

担当：猪狩雄蔵