Combination denosumab and high dose teriparatide for postmenopausal osteoporosis (DATA-HD): a randomised, controlled phase 4 trial
閉経後骨粗鬆症患者におけるデノスマブ と高容量テリパラチドの併用療法：第4相RCT
Joy N Tsai, Hang Lee, Natalie L David, Richard Eastell, Benjamin Z Leder
Department of Medicine, Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital, Havard Medical School, Boston, MA, USAHang
Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 October ; 7(10): 767–775.
＜本研究のサマリー＞
閉経後骨粗鬆症患者69例に、テリパラチドを増量した（40μg）場合の骨量増強効果を標準用量（20μg）と比較したオープンラベルRCT第4相（DATA-HD試験）。主要評価項目15カ月時の脊椎の骨密度の平均変化率は高用量群の方が有意に高く（17.5％ vs. 9.5％、P＜0.0001）、大腿骨頸部（6.8％ vs. 4.3％、P＝0.04）と股関節全体（6.1％ vs. 3.9％、P＜0.0001）でも同様の結果。重篤な有害事象の発現率は標準用量群18％、高用量群5％。
P：閉経後骨粗鬆症患者
E：テリパラチド20μg (標準量)/日＋デノスマブ 60mg /6ヶ月
C：テリパラチド40μg (高容量) /日＋デノスマブ 60mg /6ヶ月
O：15ヶ月時点における椎体のBMDのベースラインからのパーセント変化
＜セッティング＞
Massachusetts General Hospital (Boston, MA, USA).
＜研究デザインの型＞
オープンラベル第4相RCT
治療：オープン
評価者：マスク化
＜Population、およびその定義＞
骨粗鬆症をもつ閉経後女性(45歳以上)
[閉経の定義]最後の月経後または子宮摘出術後から6ヵ月以上経過し、卵胞刺激ホルモン濃度が40 U/L以上
＜主な要因、および、その定義＞
1:1にコンピューターでランダムに層別で可変ブロック割付（年齢（65歳以上 vs 65歳未満）とビスフォスフォネート薬の使用歴（使用の有無）によって層別）
テリパラチド20μg (標準量)/日を9ヶ月間皮下注射
3ヶ月後からデノスマブ 60mg /6ヶ月を12ヶ月間皮下注射
＜Control、および、その定義＞
テリパラチド40μg (高容量) /日 9ヶ月間皮下注射
3ヶ月後からデノスマブ 60mg /6ヶ月を12ヶ月間皮下注射
＊共介入：1日の総元素カルシウム摂取量1200mgを達成し、血清25-ヒドロキシビタミンD濃度を20ng/mL以上に維持するために、必要に応じて炭酸カルシウムとビタミンDのサプリメントを投与。
＊テリパラチドへのアドヒアランス：参加者の日記によって評価
＜主なアウトカム、および、その定義＞
主要アウトカム
DXAにより評価した15ヶ月時点における椎体のaBMDのベースラインからのパーセント変化
副次アウトカム：
DXAで評価した股関節全体、大腿骨頚部、橈骨遠位部のBMDの変化
脊椎と股関節の定量的CTで評価したvBMDと推定強度の変化
高解像度末梢定量CT（HR-pQCT）で評価した脛骨遠位部と橈骨遠位部の変化
骨のターンオーバーの生化学的マーカー
安全性
＜交絡因子、および、その定義＞
なし
＜解析方法＞
サンプルサイズ
腰椎のaBMDにおける群間差を2-5％（臨床的に重要と考えられる下限値であり、脊椎DXAに基づく最も低い変化よりも大きい値）、両側検定、有意水準5％、検出力80％、脱落率14％と仮定→各群35名の見込み
グループ間の差：反復測定ANOVA
ベースライン後に少なくとも1回の試験を完了したすべての参加者を含む修正(m-)intention-to-treat解析セットで評価
＜結果＞
・適格
2014年10月15日から2016年６月10日の期間の269名のうち76名がエントリー
標準量群（20μg teriparatide）39名、高容量群（40μg teriparatide）37名、うち69名が最低でも1回のベースライン後の通院を行なった
・15週時点
平均椎体aBMD：高容量群（17·5% [SD 6·0] 増加）が標準量群（9·5% [3·2] 増加）と比較し有意に増加（9·5% [3·2]）、差：8·1%, 95% CI 5·5 to 10·6, p<0·0001
平均大腿骨頸部aBMD：高容量群（6·8% [SD 4·1]増加）が標準量群（4·3% [3·7]）と比較し有意に増加（9·5% [3·2] 増加）、差：2·5%, 0·5 to 4·5, p=0·04
平均total hip aBMD：高容量群（6·1% [3·4] 増加）が標準量群（3·9% [2·9] 増加）と比較し有意に増加（9·5% [3·2]）、差：2·2%, 0·6 to 3·8, p<0·0001
・有害事象
標準両群：30 /39 (77%)
高容量群：29 /37(78%)
・重度の有害事象
標準両群：7/39(18%)
高容量群：2 /37(5%)
・もっとも頻度の多い有害事象
標準量群：関節痛(15 [38%])、筋クランプ(15 [38%])、倦怠感(12 [31%])
高容量群：倦怠感(14 [38%])、嘔気(16 [43%])、関節痛(17 [46%])
両群とも死亡はなし
＜Limitation＞
・主に白人集団の単一施設で行われたため、結果の一般化可能性が制限
・試験の規模が比較的小さく、骨折の有益性を直接評価することはできない。
・この治療法の忍容性と安全性を厳密に評価することはできない。
・open labelであることで脱落のバイアスが生じる可能性がある。
・観察期間が15ヶ月であり長期のデータではない（RCTの限界、extension studyへ期待）
＜どのように臨床に活かす？どのように今後の研究に活かす？＞
・現時点で本邦では適応外の治療法になる。将来的な適応拡大が望まれる。
担当：柳井亮
