Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis
活動性ループス腎炎に対するオビヌツズマブの有効性と安全性
Richard A. Furie, Brad H. Rovin, Jay P. Garg, Mittermayer B. Santiago, et al. REGENCY Trial Investigators
Division of Rheumatology, Northwell Health, Great Neck, NY
New England Journal of Medicine 2025; 392: 1471-1483
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＜サマリー＞
・15か国で実施された多施設・二重盲検フェーズ3 RCT（REGENCY試験）
・標準治療（MMF＋プレドニゾン）に対し標準治療＋オビヌツズマブの効果を評価
・主要評価項目の完全腎反応（76week）達成率は33.1% vs 46.4% （差13.4, 95%CI 2.0–24.8, P = 0.02）。
・有効性は高かったが，重篤感染症（特にCOVID-19関連）はオビヌツズマブ群で多かった。
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＜PICO＞
P：18-75歳，生検でClass III/IV（±V）活動性ループス腎炎患者
I：オビヌツズマブ1000 mg×5-6回＋MMF＋プレドニゾン
C：プラセボ＋MMF＋プレドニゾン
O：76週の完全腎反応（UPCR＜0.5，eGFR≧85%維持，介入イベントなし）
＜背景＞
・オビヌツズマブ：慢性リンパ性白血病と濾胞性リンパ腫の治療に承認されたヒト化glycoengineeredなtypeⅡ抗CD20モノクローナル抗体、タイプI抗CD20モノクローナル抗体よりも優れたB細胞減少効果
＜セッティング＞
・試験期間：2020年7月-2023年3月に登録・追跡（週76まで）
・15か国の病院・腎リウマチ専門施設で実施
＜研究デザインの型＞
・二重盲検・プラセボ対照・並行群・多施設ランダム化比較試験（フェーズ3）
・ランダム化層別：地理的地域（米加／中南米／その他），人種（Black／Other）
＜Population およびその定義＞
・ACR基準でSLE，Class III/IV（±V）を6か月以内の腎生検で確認
・UPCR≧1，ANA陽性，eGFR≧30
・主な除外：eGFR＜30，最近の抗CD20/カルシニューリン阻害薬使用など
＜主な要因 および その定義＞
・オビヌツズマブ 1000 mg：Day 1, Week 2, 24, 26, 52（±50）静注
・MMFと段階的プレドニゾン（Week 24で5 mg/day目標）を併用
＜Control および その定義＞
・同スケジュールのプラセボ静注
・MMFと段階的プレドニゾン（Week 24で5 mg/day目標）を併用
＜主なアウトカム および その定義＞**
・完全腎反応：24h UPCR＜0.5，eGFR≧85%維持，救済療法・治療失敗・死亡・中止なし
・副次：プレドニゾン≦7.5 mgでの完全腎反応，UPCR＜0.8，eGFR変化，死亡/腎イベントなど ＜交絡因子 および その定義＞
＜解析方法＞
・解析集団：ITT
・主要解析：Cochran-Mantel–Haenszel検定，欠測は多重補完（FCS法）
・解析調整：同層別因子，ベースラインeGFR・UPCR ほか（多重補完を使用）
・eGFR・FACIT-F：ANCOVA（層別＋ベースライン調整）
・主要→副次は固定順序＋fallbackで多重性制御
＜結果＞
・登録：オビヌツズマブ135例，プラセボ136例
・完全腎反応：46.4% vs 33.1%，差 13.4 pp（95%CI 2.0–24.8, P = 0.02）
・完全腎反応＋低用量PSL：42.7% vs 30.9%（差 11.9 pp, P = 0.04）
・UPCR＜0.8：55.5% vs 41.9%（差 13.7 pp, P = 0.02）
・eGFR変化：+2.31 vs –1.54 ml/min/1.73 m²（差 +3.84; 95%CI –1.83–9.51）
・死亡/腎イベント：18.9% vs 35.6%（差 –16.8 pp）
・重篤有害事象：32.4% vs 18.2%，主に感染（COVID-19関連含む）
・薬理動態、血清学分析、および免疫原性 ベースラインから76週目までのC3補体、C4補体、およびdsDNA抗体の平均変化量は、オビヌツズマブ群でプラセボ群よりも大きかった（図2A、2B、2C）。
・末梢血中のCD19陽性B細胞の完全な消失を認めた患者の割合は、オビヌツズマブ群でプラセボ群よりも高かった（図2D）。
＜結果の解釈・メカニズム＞
・グリコエンジニアリング型Ⅱ抗CD20によりリツキシマブより深いB細胞枯渇→免疫複合体形成／炎症鎮静が強力
・高リスク（UPCR≥3, C3/4低値等）でも一貫した効果 → 高活動度ほど利益大
・感染リスク上昇は深いB細胞枯渇とMMF併用による免疫抑制の相加効果が一因
＜Limitation＞
・追跡76週と比較的短期；長期腎生存は未評価
・COVID-19パンデミック期に実施され感染症イベントが交絡
・有害事象はワクチン普及後に低下する可能性あるが試験では不均衡
・オビヌツズマブ用量スケジュールが2通りあり最適用量は未確定
＜どのように臨床に活かす？＞
・標準治療で不十分なプロリフェラティブLNに抗CD20追加の選択肢
・投与前の感染ワクチン接種・リスク層別化が必須
・長期腎アウトカム，低用量レジメン，COVID-19以外の感染対策を検証する追跡研究が必要
＜この論文の好ましい点＞
・主要評価項目を事前登録しITTで解析
・高活動度サブグループでも一貫した効果を示した
担当：柳井亮
