Ivarmacitinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with moderate-to-severe active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic DMARDs: results from a phase III randomised clinical trial
JAK1選択性のJAK阻害薬Ivarmacitinibの効果と安全性は？phase3試験
Jinjing Liu, Ying Jiang, Shangzhu Zhang, Shengyun Liu, Jingbo Su, Changsong Lin, Xiaohong He, Rui Wu, Lei Yang, Huaxiang Liu, Xinwang Duan, Shengqian Xu, Hui Luo, Jing Liu, Qibing Xie, Cundong Mi, Lin Chen, Ning Zhang, Huiping Gong, Jing Zhu, Yasong Li, Hua Wei, Long Qian, Jian Wang, Xiaofei Shi, Hongtao Jin, Zhenyu Jiang, Xi Xie, Feng Zhan, Xiuqin Geng, Zhaohui Zheng, Zhengfu Du, Guangchao Dong, Yuqi Sun, Xiaofeng Zeng
Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Peking Union Medical College Hospital, Beijing, China
Ann Rheum Dis 2025;84:188−200

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＜サマリー＞
イバルマシチニブは，関節リウマチ患者において24週時点でのACR20達成率の増加

P：2010年ACR/EULAR分類基準を満たす 18歳から75歳のRA患者
I：csDMARDsとイバルマシチニブの両方を内服した患者
C：csDMARDsのみ内服した患者
O：24週におけるACR20を達成した患者の割合
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〈わかっていること〉
・MTXのみでは治療不十分な活動性関節リウマチ患者において、フィルゴチニブの有用性は証明されている．（先行研究）

〈わかっていないこと〉
・中等度から重度の活動性関節リウマチ患者において、1つ以上の従来の抗リウマチ薬（csDMARDs）に対する反応が不十分な状態におけるイバルマシチニブの効果は分かっていない．

＜今回の研究目的＞
・中等度から重度の活動性関節リウマチ（RA）患者で、従来の抗リウマチ（csDMARDs）への反応が不十分な場合に、イバルマシチニブの有効性および安全性を評価．

＜セッティング＞
・1カ国59施設(中国)、2020年7月24日〜2022年8月11日

＜研究デザインの型：RCT、横断研究、前向きコホートなど＞
・第3相、多施設共同、二重盲検化、プラセボ対照試験(RCT)

＜Population、およびその定義＞
・18-75歳で2010年ACR/EULARのRA分類基準を満たす
・腫脹，圧痛関節は6か所以上
・既にcsDMARDsを3ヶ月以上使用しておりDMARDsの変更はない
・csDMARDsは2剤以下
・内服PSLは10mg/日まで
・赤沈1h＞28，CRP0.5mg/dL
　除外基準
　・既にJAK阻害薬使用の既往がある
　・肝機能障害，腎機能障害（eGFR＜60），血球障害

＜主な介入、および、その定義＞
　イバルマシチニブ4mg（n=189），イバルマシチニブ8mg（n=189）

＜Control、および、その定義＞
　プラセボ（n=188）

＜主要・副次的アウトカム、およびその定義＞
・主要アウトカム：24週時点の米国リウマチ学会反応基準（ACR20）20%改善達成率

＜結果＞
・試験完遂率
　24週時点: 524名(92.6%)が初期治療期間を完了
　52週時点: 496名(87.6%)が治療期間を完了
・初期24週間での中止理由
　有害事象(TEAE)による中止
　・イバルマシチニブ8mg群: 3.2%
　・イバルマシチニブ4mg群: 1.6%
　・プラセボ群: 1.6%
　効果不十分による中止：基準: ベースラインから圧痛関節数と腫脹関節数の両方で20%未満の改善
　・プラセボ群: 3.7%
　・イバルマシチニブ4mg群: 0.5%
　・イバルマシチニブ8mg群: 0.5%
　併用薬の調整(12~24週間)
　・イバルマシチニブ4mg群: 14名(7.4%)
　・イバルマシチニブ8mg群: 10名(5.3%)
　・プラセボ群: 42名(22.3%)
・効果
　24週時点のACR20反応率：主要評価項目
　・イバルマシチニブ4mg群: 70.4%
　・イバルマシチニブ8mg群: 75.1%
　・プラセボ群: 40.4%
　　　▶両イバルマシチニブ群ともp<0.0001
　24週時点のACR50反応率
　・イバルマシチニブ4mg群: 46.0%
　・イバルマシチニブ8mg群: 57.1%
　・プラセボ群: 15.4%
　　　▶両イバルマシチニブ群ともp<0.0001
　24週時点のACR70反応率
　・イバルマシチニブ4mg群: 22.2%
　・イバルマシチニブ8mg群: 31.7%
　・プラセボ群: 6.9%
　　　▶両イバルマシチニブ群ともp<0.0001
・安全性
　TEAEの全体発現率(52週間)
　・イバルマシチニブ4mg群: 154名(81.5%)
　・イバルマシチニブ8mg群: 171名(90.5%)
　・プラセボ群: 149名(79.3%)
　最も多く報告されたTEAE
　・イバルマシチニブ群：上気道感染:4mg群21.7%、8mg群22.8%、高脂血症:4mg群15.3%、8mg群12.2%
　・プラセボ群：上気道感染:13.8%、貧血:11.7%
　重篤な有害事象の発現率：プラセボ対照期間(24週まで)
　・イバルマシチニブ4mg群:8名(4.2%)
　・イバルマシチニブ8mg群:12名(6.3%)
　・プラセボ群:5名(2.7%)
　帯状疱疹の発現
　・イバルマシチニブ4mg群:3名(1.6%)
　・イバルマシチニブ8mg群:5名(2.6%)
　・プラセボ群:4名(2.1%)

＜結果の解釈・メカニズム＞
・RAに対する他のJAK阻害薬におけるp3のRCTと12、24週におけるACR20達成率がほぼ同じ
・ イバルマシチニブ8mgは4mgの場合やplacebo群に比べて有害事象が多い
・JAK阻害薬に特徴的な悪性腫瘍，血栓イベント，MACE（主要有害心血管イベント），帯状疱疹の増加を認めていない．

＜limitation＞
・対象が中国人のみ
・倫理上の懸念から、プラセボ治療は24週間に限定されたため、それ以降の期間におけるプラセボとイバルマシチニブの比較はできていない
・赤沈，CRPとも陽性の患者に絞られており，それ以外の患者を含めた場合にどのような結果になるかが不明

＜結果と結論が乖離していないか＞
・なし

＜どのように臨床に活かす？どのように今後の研究に活かす？＞
・当論文は既存のcsDMARDsでは不十分で血液検査でも異常のある患者限定ではあるものの，イバルマシチニブの有用性が示されている．
・JAK阻害薬は薬価の高さ，また帯状疱疹やニューモシスチス肺炎などのリスクはあるが，当論文では帯状疱疹の増加は報告されていない点は選択の一つの理由になりうる