Characteristics and Management of IgA Vasculitis (Henoch-Schönlein purpura) in Adults
– Data From 260 Patients Included in a French Multicenter Retrospective Survey –
成人におけるIgA血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑症）の特徴と治療の実態
– フランスの多施設共同後ろ向き調査における260名の患者のデータ –
Alexandra Audemard-Verger, Benjamin Terrier, Agnes Dechartres, Johan Chanal, Zahir Amoura, Noemie Le Gouellec, Patrice Cacoub, Noemie Jourde-Chiche, Geoffrey Urbanski, Jean-Franc¸ois Augusto, Guillaume Moulis, Loic Raffray, Alban Deroux, Aurelie Hummel, Bertrand Lioger, Melanie Catroux, Stanislas Faguer, Julie Goutte, Nihal Martis, Franc¸ois Maurier, Etienne Riviere, Sebastien Sanges, Aurelie Baldolli, Nathalie Costedoat-Chalumeau, Melanie Roriz, Xavier Puechal, Marc Andre, Christian Lavigne, Boris Bienvenu, Arse`ne Mekinian, Elie Zagdoun, Charlotte Girard, Alice Berezne, Loïc Guillevin, Eric Thervet, and Evangeline Pillebout（ the French Vasculitis Study Group.）
Department of Internal Medicine, National Referral Center for Rare Systemic Autoimmune Diseases, Hôpital Cochin, AP-HP, Université Paris Descartes, Paris, France.
Arthritis Rheumatol. 2017 Sep;69(9):1862-1870.
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＜サマリー＞
・フランス血管炎班の報告。IgAV患者260名の臨床的特徴、組織学的特徴、および治療反応に関するデータを解析（文献で最大規模の成人IgAV患者を対象。臨床、組織、および治療効果に関するデータ：IGAV in Adults included in this French retrospective Survey (known as the IGAVAS) ）
・ベースラインの症状は、紫斑（100%）、関節痛／関節炎／筋肉痛（61%）、糸球体腎炎（70%）、消化管障害（53%）。患者の30%はベースラインで腎不全
・CS単独がIgAV患者における妥当な第一選択治療となる可能性が示唆された。一方、CSにCYCを追加することのメリットは不明
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〈わかっていること〉
・IgA血管炎（IgAV）は、IgA1優位の免疫沈着を伴う免疫複合体性小血管炎
・IgAVは小児期に最もよく見られる全身性血管炎で、年間発生率は10万人あたり3～26人
・成人では一般的ではなく、年間発生率は10万人あたり0.1～1.8人
・皮膚、消化管、関節（関節痛および／または関節炎）、腎臓によく発症し、 消化管および腎臓の病変は、成人における罹患率および死亡率の主な原因
・I患者の11%が末期腎不全に至り、13%がeGFRが30 ml/分/1.73 m2未満の重度腎不全、14%がeGFRが50 ml/分/1.73 m2未満の中等度腎不全に
・末期腎不全への進展に関連する因子として、ベースラインの腎機能、ベースラインのタンパク尿レベルが0.1 g/日または1.5 g/日、肉眼的血尿、高血圧、および追跡期間中のタンパク尿レベルが1 g/日以下
・発症時の血尿、病気の経過中の腎障害、診断時の貧血、夏季発症は、腎後遺症のある患者でより一般的
・腎生検の結果からは、間質線維化、糸球体硬化、およびフィブリノイド壊死の程度も腎予後不良と関連
・ベースラインの治療でCS使用群がコルヒチン使用群に比して治療奏功
・重症IgAV患者の治療において、CS単独とCS＋CYCの併用を比較し12ヶ月時点で寛解率、腎機能予後、有害事象に関して両群間に差なし。全生存率は、CS＋CYC群が良好（生存率96%、95% CI 89～100% vs. 生存率79%、95% CI 64～93%、P=0.08）
〈わかっていないこと〉
・IgAVの治療については、成人における十分な研究が行われていない（IgAVの治療は、疾患の経過が良性であることが多く、自然に寛解することもあるため、特定の症状に焦点を当てることが多い、または、臓器や生命を脅かす合併症を伴う重度の臓器障害の場合は、コルチコステロイド（CS）や免疫抑制薬が開始されることが多い）。
・成人における最適な治療戦略は未だ定義されていない。
・ベースラインでCSにCYC併用が良いのか、単剤使用が良いのか（CS悪が言われる昨今で、このままで良いのか）
＜今回の研究目的＞
・フランスの患者集団における成人IgAVの臨床スペクトラルと治療の有効性の検討
＜セッティング＞
・フランスの多施設共同調査（IGAVASとして知られる）に参加した成人IgAV患者データ（臨床的特徴、組織学的特徴、および治療反応に関するデータ）
・2013年全国調査が開始され、大学病院および総合病院の内科、腎臓内科、皮膚科、リウマチ科において実施。
＜研究デザイン＞
・後ろ向き観察コホート研究
＜Population、およびその定義＞
・フランスの成人IgAV患者 260名
・定義：紫斑、組織学的に証明された小血管炎、組織学的に証明されたIgA沈着、および腎臓、関節、または腸管のうち少なくとも1つの臓器の病変を呈する患者
・除外基準：血管炎発症前の5年間に癌の診断。
＜変数、および、その定義＞
・診断定義：
・腎不全：修正食事療法（Modified Diet in Renal Disease）式（12）で評価、eGFR < 60 ml/分/1.73 m2、
・蛋白尿：24時間尿蛋白排泄率 < 0.5 g/日、血尿：尿中赤血球数 > 10個/mm3、肉眼的血尿：赤血球数 > 1,500個/mm3。
・IgA値の上昇：IgA値 > 3.5 g/L。
・腎生検所見：臨床的特徴は盲検化された2人の独立した腎臓専門医によって検査。
・全腎生検サンプルは、文献（7）の分類システムに従って、糸球体腎炎の重症度（クラスI～V）に分類、関与する糸球体の局所またはびまん性分布、毛細血管外増殖、関与する糸球体数、間質線維化、三日月体による関与する糸球体の割合、フィブリノイド壊死、および全身性硬化症に基づいた。
・IgAVに対する治療への反応：主要な臨床徴候の経過を分析することにより定義、
・皮膚症状（紫斑）、関節症状（関節痛および／または関節炎）、消化管症状、および腎障害（eGFR、蛋白尿、および血尿の正常化または改善）。
・治療反応：受けた治療について盲検化された2名の独立した医師によって評価。
・完全奏効：全てのベースラインの臨床徴候の改善、腎障害でタンパク尿：< 0.5g/日、血尿：消失、eGFR：ベースラインから20%以上低下しない。
・部分奏効：ベースラインの臨床症状の少なくとも半分の改善、腎障害の場合はタンパク尿値がベースライン値の0.50%改善、血尿が消失または消失せず、eGFRがベースラインから20%以上低下しないことと定義されました。
・非反応者：その他全ての患者
・再発：少なくとも1か月間症状のない期間の後に血管炎の臨床徴候が再び現れた場合。
・軽微な再発：PSL ≦20mg/日の増加、
・重度の再発：免疫抑制薬の追加、またはPSL ＞20mg/日の増加、
・再発なし：その他の全ての患者。
＜解析方法＞
・連続変数については平均値±SD値、中央値、四分位範囲（IQR）、カテゴリ変数：頻度（％）。
・単変量解析：カテゴリ変数についてカイ二乗検定またはFisherの正確検定、連続変数についてノンパラメトリックMann-Whitney検定。
・治療レジメンの有効性評価：多変量ロジスティック回帰モデルを用い、治療への反応と独立して関連する可能性のある因子を評価。
・共線性のリスクを回避するため、相関のあるすべての変数がモデルに入力されたわけではない。
・潜在的な適応バイアス（CS、CYCで治療された患者は、コルヒチンのみで治療された患者よりも重症化する可能性がある）を考慮し、ロジスティック回帰モデルを用いて傾向スコアも推定。
・傾向スコアは、患者の特性（年齢、性別、消化管出血、クレアチニン血症、タンパク尿、または壊死性紫斑病の有無）に基づいて、コルヒチンではなくCまたはCYCで治療される確率に対応
・治療群間の大きな重複を確認し、治療群別に傾向スコアの分布を評価：2群が大きく異なる場合は傾向スコアを使用できないため、2群が重複していないかどうかを確認。
・傾向スコアを統計解析の方法：推奨は2つ
1) 傾向スコアをモデルの共変量として調整する方法
2) 傾向スコアに基づいて治療を受けた人と治療を受けなかった人をマッチング
3) 傾向スコアに逆確率の重み付け
・逆確率重み付け分析：極端な傾向スコアに敏感になる可能性があるため、傾向スコアが最も低い5%の患者を除外する感度分析を実施
＜結果＞
患者の臨床的および臨床検査値の特徴
・IGAVAS調査において適格性評価を受けた304名の患者のうち、260名が対象
・IgA沈着が証明されていない（n=27）、血管炎が証明されていない（n=4）、癌を併発している（n=6）、または欠測データがある（n=7）という理由で、44名の患者は除外
・診断時の患者の平均年齢+/-SD）は50.1+/-18歳、164名（63%）が男性
・臨床所見；全身症状が87例（33%）、紫斑を伴う皮膚症状が全例（100%）、関節痛／関節炎／筋肉痛が159例（61%）、腎症状が182例（70%）、消化管症状が137例（53%）。
・患者の30%はベースライン時に腎不全（eGFR：60ml/分/1.73m²）
・腎症状を有する患者のeGFRの中央値は90ml/分/1.73m²（IQR：66～110）、タンパク尿の中央値は1.5g/日（IQR：0.6～3）であり、患者の88%は血尿
・血清IgA値の中央値は3.6g/L（IQR 2.7～4.8）で、159人の患者のうち85人（53%）はIgAレベルの上昇
・抗好中球細胞質抗体は225名中9名（4%）、抗核抗体は231名中33名（14%）
組織学的特徴
・皮膚生検は222例（85%）で実施され、腎病変を有する182例中144例（79%）で腎生検が実施
・皮膚生検検体の評価では、205例（92%）で白血球破砕性血管炎
・直接蛍光抗体法では、真皮上層部の血管に、それぞれ216例中174例（81%）および222例中47例（21%）でIgA沈着および補体沈着
・腎生検標本の検討では、144例中142例（99%）にIgAメサンギウム沈着が認められ、144例中59例（41%）に毛細血管外増殖
・腎病理（n=67）は、大多数の患者はクラスII糸球体腎炎（67例中33例（49%）；糸球体の50%に及ぶ分節性毛細血管内増殖および毛細血管外増殖を伴う局所性かつ分節性糸球体腎炎の存在）またはクラスIIIa糸球体腎炎（67例中18例（27%）；中等度の毛細血管内増殖性病変を伴う毛細血管内増殖性糸球体腎炎の存在）
治療
・使用された治療法は、コルヒチンのみを投与された患者が27人、CS単独を投与された患者が122人、CSとCYCの併用を投与された患者が35人
・10人の患者は、ダプソン4人、リツキシマブ2人、ミコフェノール酸モフェチル2人、ヒドロキシクロロキン2人。
・66人の患者は特定の治療未受療。
・治療を受けなかった患者またはコルヒチンのみを投与された患者と比較して、CSまたはCSとCYCの併用治療を受けた患者は男性の割合高（P=0.004）。
・CS群またはCS＋CYC群の患者は、ベースラインにおいて壊死性紫斑（P=0.006）、腎障害（P=0.0001）、高タンパク尿（P<0.0001）および血尿（P=0.0005）、毛細血管内外増殖（P>0.0001）、重度の消化管障害（P<0.0001）の頻度高
・これらの因子は、文献で既報の重要な因子と同様に、多変量ロジスティック回帰モデルおよび傾向スコアの推定に組み入れ
治療レジメンが治療反応および転帰に及ぼす影響
・IgAV感染患者260名のうち、132名がコルヒチン、CS、またはCSとCYCの併用療法を受け、6ヶ月を超える追跡調査
・追跡調査データは5名の患者で欠落していたが、残りの患者との差なし
・合計127名の患者について治療反応の解析
・単変量解析では、治療に対する部分奏効または完全奏効の達成と有意に関連する特性または治療法は認めず
・CS治療を受けた80人の患者のうち64人（80%）、CSとCYCを併用した30人の患者のうち23人（77%）、コルヒチンを併用した17人の患者のうち10人（59%）で部分奏効または完全奏効が認められた（P=0.17）。
・治療を受けなかった66人の患者のうち、34人は少なくとも6ヶ月間追跡調査
・単変量解析では、治療を受けなかった34名の患者のうち29名（85%）が、6ヶ月目および／または12ヶ月目に自然寛解
・各治療群の患者を比較することはできませんでしたが、様々な治療群において、皮膚症状は追跡期間6ヶ月目から12ヶ月目の間に患者の7～41%で持続し、腎臓症状は追跡期間6ヶ月目から12ヶ月目の間に患者の10～40%で持続
・CS単独またはCS＋CYC併用療法は、コルヒチン単独療法よりも部分奏効または完全奏効の達成において効果的
・多変量ロジスティック回帰モデル（OR 3.68、95% CI 1.10–12.33、P=0.03）、多変量傾向スコア調整ロジスティック回帰モデル（OR 3.58、95% CI 1.07–11.94、P=0.04）、および傾向スコア逆確率重み付けモデル（OR 3.75、95% CI 1.28–10.99、P=0.02）
・また、CSとCYCの併用とCS単独の有効性を比較では、使用した統計手法の違いにより結果は一致せず
・多変量ロジスティック回帰モデルおよび多変量傾向スコア調整ロジスティック回帰モデルを用いた結果、部分奏効または完全奏効の達成に関して、2つの治療戦略間に差は認めず（CS単独群ではOR 0.88、95% CI 0.29～2.67 [P=0.82]、CSとCYC併用群ではOR 0.90、95% CI 0.29～2.78 [P=0.86]）。
・傾向スコアに対する逆確率重み付けの使用は、外れ値を除外した感度分析の有無にかかわらず、CSとCYCの併用療法はCS単独療法よりも部分奏効または完全奏効の達成に効果的（感度分析あり、OR 1.79、95% CI 1.00〜3.20 [P = 0.049]、感度分析なし、OR 2.33、95% CI 1.29〜4.18 [P = 0.005]）。
患者の追跡調査
・中央値17.2ヵ月（範囲9.1～38.3ヵ月）、593患者年に相当する追跡調査後、8名の患者が死亡しました。うち3名はIgAVに直接関連しており（腸間膜虚血による死亡が2名、多臓器不全による死亡が1名）、その他は死亡例
・８名は末期腎不全となり、腎移植（n=2）または透析（n=6）
・いずれかの治療を受けた患者のうち、治療後12ヵ月間の再発に関するデータが得られた患者は107名
・これらのデータによると、軽度の再発は15例（患者の14%）、重度の再発は9例（患者の8%）。未治療患者のうち、10名については、追跡調査後12ヵ月間の再発に関するデータが得られた患者
・この群では、軽度の再発は1例（患者の10%）発生
＜limitation＞
・後ろ向き研究デザイン：観察研究であり、因果関係の厳密な検証できず、未調整の交絡因子が結果に影響している可能性
・治療選択に伴うindication bias：重症例ほどCS＋CYCが選択されやすく、治療群間でベースラインの重症度が異なる可能性
・解析手法による結果の不一致：CS単独 vs CS＋CYCの比較では、多変量ロジスティック回帰と傾向スコア重み付けで結論が一致せず、確定的な結論が出せず
・一部治療群においてサンプルサイズ不足：コルヒチン単独群、CS＋CYC群、非反応例の症例数が少なく、検出力が限定的
・重症例集団への偏在：重症例に偏った集団である可能性。軽症例の自然経過の一般化には注意が必要
・治療レジメンの不均一性：用量、治療期間、併用療法の詳細が均一ではなく、治療効果の比較には注意が必要
＜どのように臨床に活かす？どのように今後の研究に活かす？＞
・膠原病疾患全体治療の流れから、CS単独よりは免疫抑制剤を併用する流れとなっており、治療の部分は参考程度にすべき
・一方で、症状の有病割合データは参考になる
文責：小橋川剛
