Ann Rheum Dis 2016;75:1133–1138.
Tuberculosis and other opportunistic infections in tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis

K L Winthrop, S-H Park, A Gul, M H Cardiel, J J Gomez-Reino, Y Tanaka, K Kwok, T Lukic, E Mortensen, D Ponce de Leon, R Riese, H Valdez

【目的】
トファシチニブを投与されたRA患者における結核及び他の日和見感染症のリスク評価
【デザイン】
トファシチニブ開発時のPhaseⅡ、Ⅲ及びオープンラベル長期試験を後ろ向きに調査
日和見感染の定義：マイコバクテリア・真菌感染症、免疫抑制剤によって引き起こされる帯状疱疹・他のウイルス感染症も含む　　全48カ国5671人が対象
【結果】
〈全体〉
・5671人中58人に60の日和見感染を認めた
(内訳)　　TB　26人　　食道カンジダ　9人　ニューモシスチス肺炎　4人（内1名死亡）
CMV感染　6人　NTM肺感染　2人
クリプトコッカス（肺炎　2人　髄膜炎　1人）
帯状疱疹　8人　BK脳症　1人　トキソプラズマ　1人
→ヘルペスウイルス感染、PMLは報告なし

①〈すべての日和見感染〉
・PhaseⅢ：10 mg twice daily (0.93 (95%CI 0.55 to 1.58)) vs
5 mg twice daily (0.20 (95% CI 0.07 to0.64))
・LTE：5 mg (0.38 (95% CI 0.23 to 0.62)) and
10 mg treated patients(0.48 (95% CI 0.33 to 0.71)).
・トファシチニブ使用患者間ではステロイド併用群が発症率↑
・年齢（65歳がﾎﾞｰﾀﾞｰ）には有意差なし
②〈TB以外の感染〉
・トファシチニブ開始40週（中央値）で発症（6～179週）
・トファシチニブ使用患者間ではステロイド併用群が発症率↑
・年齢（65歳がﾎﾞｰﾀﾞｰ）には有意差なし
・LTEは10mgと5mgで発症率に差がなくなる
③〈TB〉
・活動性のある結核：26人発症（PhaseⅢ　9人　　LTE　17人）
・確定診断はトファシチニブ開始後64週（中央値）
・26人中15人に肺以外の感染部位もあり
・26人中21人が高漫延国（WHO）で発症（Table2）
・培養陽性患者は26人中20人でいずれも10mg 1日2回
・2例を除く全例でスクリーニング時はTBネガティブ
・2例はトファシチニブ以外の抗結核薬で治療

〈TBスクリーニング〉
PhaseⅡ：TB陽性患者はエントリー対象外
PhaseⅢ：4088人中217人でQFT陽性
305人中28人でツ反陽性
一部スクリーニングできていない患者もいた
286人に未治療の潜在性結核があり
治療：全患者にトファシチニブ開始1ヶ月前～イソニアジドorプラセボを導入し
9ヶ月投与
→活動性結核の発症なしだがイソニアジド群はプラセボ群に比べてALTの上昇率が高い（Table3）
【Discussion】
日和見感染の発生率　10mg 1日2回　≻　5mg 1日2回
TBの発生率　高用量になるにつれて上昇
TBスクリーニング陽性患者はイソニアジド併用でTB治療成功
抗TNF使用前のｽｸﾘ-ﾆﾝｸﾞ陽性患者でのイソニアジド治療は有効
→トファシチニブでも結果は類似
結核リスクが高い地域はトファシチニブ導入で5～10倍に上昇
→抗TNFの研究と類似した結果
【結語】
・トファシチニブ使用患者に対してイソニアジドは結核予防に有効であると示唆された
・トファシチニブ使用のRA患者も日和見感染のリスクは高いが5mg 1日2回では
発症リスクは高くない。Bio同様トファシチニブも深在性結核のスクリーニングが重要
【Limitation】
・TB発症例は流行性TBの多い地域でみられており、試験中に新規に感染した可能性がある。
・TB発症例のフォローアップがなされていない。
・各論文でどこまでを日和見感染とするかによって患者数が異なる

担当：櫻井　康亮