『Leukocyte ADAM17 Regulates Acute Pulmonary Inflammation』
Patrick G.Amdt, Brian Strahan, Yue Wang, Chunmei Long, Keisuke Horiuchi, Bruce Walcheck
Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, University of Minnesota, St. Paul, Minnesota, United States of America.
PLoS One. 2011;6(5):e19938.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21603616
『白血球中のADAM17は急性期の肺炎に関与する』
【背景】
膜貫通型ADAM17は，L-selectin，TNF-α，IL-6Rなどを含む，さまざまな白血球細胞表面の蛋白の放出と濃度を調整し，肺の炎症に関与しているが，生体内での肺の炎症におけるADAM17の役割は直接的には検討されていない．
【目的】
ADAM17 knock-out miceを使用し，急性肺炎症における白血球中のADAM17について調べる．
【結果および考察】
・LPS投与後，ADAM17-null miceにおいて，好中球に発現している接着因子であるL-selectinの分離は著明に減り(Fig.1B)，肺胞TNF-α濃度も著明に減少した(Fig.2A)．
・しかしながら，ADAM17-null miceにおいて，IL-6R濃度はそれほど減少しなかった(Fig.2B)(TNFαと比較し，IL-6Rへの関与においては，ADAM17は主要な切断酵素ではなかった)．
・急性肺炎症における病態生理学において，肺胞隔壁中への好中球浸潤は重要なイベントであり，コントロールマウスと比較し，ADAM17-null miceにおいて，LPS吸引後の肺胞好中球濃度および肺炎症は全般的に減少した．
・しかし，ADAM17-null miceにおいて，LPS吸入後早い段階で，肺胞隔壁への好中球数の増加が起こった(Fig.3)．
・ADAM17-null miceにおける肺胞好中球数の減少は，向好中球性のケモカインCXCL1とCXCL5の肺胞内濃度の著明な減少に付随している(Fig.4)．
【結論】
白血球中のADAM17は肺の炎症を促進する．ゆえに，ADAM17は急性肺障害において薬物治療の標的となりうるかもしれない．
【補足】
・ADAM：A disintegrin and metalloprotease (ADAM) familyは蛋白分解酵素であり，生体内で組織破壊や炎症反応において重要な役割を有すると考えられている．また，炎症性サイトカインの細胞表面からの切断にも関与している．
・ADAM17：TNFα converting enzyme(TACE/ADAM17)は，膜型蛋白として産生されるTNFα前駆体をsheddingする酵素として同定された遺伝子であるが，その後の研究からその基質がTNFαだけでなく，L-selectin，CXCL16など生体において重要な役割を担う数多くの膜型リガンド，受容体，接着分子のsheddingに関与していることが明らかとなった．
・shedding：膜型蛋白が細胞膜上において受ける蛋白分解作用をさすが，この活性が膜型蛋白の活性化・不活化・細胞内シグナル伝達など多岐にわたる機能的修飾に関与することが徐々に解明されてきている．
・L-selectin：主に白血球leukocyte上に存在する．主に白血球と血管内皮細胞との接着に関係していて，白血球が血管外に遊出していくのに役割を果たしている．
・LPS(lipopolysaccharide)：グラム陰性菌の外膜に含まれる脂肪酸と多糖類の複合化合物，エンドトキシン(内毒素)とよばれ，強い毒性を有する．実験用によく用いられる．
・ケモカイン：白血球遊走にかかわるサイトカイン．
・CXCL1，2，5：主に好中球遊走作用，血管新生作用がある．
【上級医のコメント】
・figure2での2時間、8時間はどこからでてきた時間か。根拠があるべきであり、有意差がでた時間を掲載してきている可能性あり。
・用いたマウスの数量が記載されていない。偶然の確率を減らすためにも、複数は必要です
・ADAM-17 ノックアウトにて急性肺障害においては好中球の関与があるものの、CXCケモカインの低下については十分な低下は認められていない。このことは、ADAM17の関与としてはまだより強い因子が潜んでいる可能性はある。
担当：前岡 愛里
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