リウマチ膠原病分野で考える、研究デザイン、解析方法

　〜自分の分野だと、アドバンスな研究デザイン、解析方法もイメージがしやすい！理解も深まる！〜

リウマチ膠原病領域のトップジャーナル「ARD、A&R、Lancet Rheumatology、Rheumatology(Oxford)」から優先的に論文をピックアップ、なければ「SEMINARS IN ARTHRITIS AND RHEUMATISM、Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease、ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY、Rheumatic & Musculoskeletal Disease(RMD) Open、ARTHRITIS CARE & RESEARCH、Journal of Rheumatology」からピックアップします。

第2回は2019年にARDに掲載された、時間依存性バイアス（Time-dependent biases）に関する論文をご紹介します。

Time-dependent biases in observational studies of comparative effectiveness research in rheumatology. A methodological review

リウマチ領域における治療効果を比較した観察研究における時間依存性バイアス、方法論的レビュー

Iudici M, Porcher R, Riveros C, Ravaud P. Time-dependent biases in observational studies of comparative effectiveness research in rheumatology. A methodological review. Ann Rheum Dis. 2019;78(4):562-569.

時間依存性バイアス[immortal timeバイアス（ITB）とtime-lagバイアス（TLB）]はtime-to-event解析で観察されるバイアスであり、薬により観察された結果を高い有効性や低いリスクの方向に誇張する傾向がある。特にITBには適切な解析（ランドマーク解析、時間依存性cox回帰モデルなど）が求められます。近年、あらゆる分野においてこのバイアスへの適切な対処が不十分であるという警鐘が鳴らされています。

本研究は2017年9月3日にPubMed（MEDLINE）を検索：リウマチ学（Annals of the Rheumatic Diseases，Arthritis & Rheumatology，Rheumatology (Oxford), Seminars in Arthritis and Rheumatism，Osteoarthritis and Cartilage）および一般・内科（NEJM，Lancet，JAMA，BMJ，Annals of Internal Medicine）におけるIFの高い5誌に掲載されている、介入のtime-to-eventアウトカムへの影響を調査したリウマチ性疾患の観察研究をレビューしています。

結果、主要なリウマチ専門誌に掲載された治療効果を比較した観察研究の6件に1件は、時間依存性バイアスによって潜在的な欠点が存在することがわかりました！

immortal timeバイアス（ITB）の具体例としては間質性肺炎の治療にタクロリムスを追加するか、しないかの研究でタクロリムスが開始されるまでの期間はまさに、immortal timeとなります。ランドマーク解析、時間依存性cox回帰モデルなどが必要です。

以下の場合に注意が必要です。

 (1) 追跡調査開始（すなわち、診断時、コホートへの登録時）から治療開始までの待ち時間があり、その時間が誤って被曝群に帰属している場合

(2) 追跡調査期間中の薬物摂取が「あった」「なかった」として扱われる場合

(3) 参加者が曝露されたと分類されるために、一定の薬物使用期間または一定の累積投与量が必要とされる場合。ヒドロキシクロロキン累積摂取量など

time-lagバイアス（TLB）の具体例としてはDMARDsと生物学的製剤による治療を受けた患者のがんまたは結核の発症リスクを比較したものなどがそれにあたります。過去の治療や罹病期間はそれらを交絡として考慮した解析が必要になります。

以下の場合に注意が必要です。

• (1)異なる病期で処方された2種類以上の薬剤を比較した場合
• (2)研究結果が病期によって交絡する可能性がある場合
• (3)解析が病期や過去の薬剤使用で調整されていない場合