STAT3-Mediated Signaling Dysregulates Lung Fibroblast-Myofibroblast Activation and Differentiation in UIP/IPF
Pechkovsky DV, Prêle CM, Wong J, Hogaboam CM, McAnulty RJ, Laurent GJ, Zhang SS, Selman M, Mutsaers SE, Knight DA
From the UBC James Hogg Research Centre, institute for Heart Lung Health, Sr. Paul’s Hospital, Vancouver, British Columbia, Canada; the Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics
Am J Pathol. 2012 Apr;180(4):1398-412. doi: 10.1016
【背景】STAT3は転写因子であり，肺の線維化の病態において線維芽細胞の機能を調整する役割を担う．
【目的】肺線維芽細胞でのSTAT3の機能のさらなる理解を深める．基底状態およびサイトカインにより誘導された際のSTAT3活性が，肺線維芽細胞の分化，α-SMA，コラーゲン，接着分子(Thy-1/CD90)，αvβ3とβ5integrinへどのように影響するかを調べる．
【方法】(詳細は割愛．結果とともに後述する．) UIP/IPFと診断された患者の肺組織，正常の肺組織(癌患者の肺組織で肉眼的に癌のない部分，肺移植のドナー)を使用する．
【結果】
- IPFの肺線維芽細胞の特徴．basal STAT3シグナリング，遺伝子発現の概観など(Fig. 1E)．
- UIP/IPFの肺組織におけるpSTAT3の免疫反応細胞の局在(Fig. 2)．
- IPFの肺線維芽細胞においてbasal STAT3シグナルの調整はコラーゲンⅠの分泌を調整する(Fig. 3C)
- 肺線維芽細胞において，STAT3依存のメカニズムによって，IL-6およびOSMはTGF-β1により誘導されたα-SMA蛋白をdown regulateする．
- 線維芽細胞においてSTAT3シグナリングの阻害はα-SMAの発現を増やす．それはALK-5依存性のメカニズムを介するが，SMAD7には非依存的である(Fig. 5)．
- STAT-3活性はαvβ3integrinの発現を減少させる(Fig. 6B)．
- 肺線維芽細胞の細胞表面におけるThy-1/CD90の発現は，ベースラインでのSTAT3活性と負の相関を示す(Fig. 7A)．
- IPF肺線維芽細胞におけるSTAT3シグナリングの抑制は，アポトーシスへの抵抗性とTGF-βへの反応性を減らす(Fig. 8D)．
【まとめ】ヒトの肺線維芽細胞での正常の創傷治癒過程において，STAT3の活性化はいくつかの経路を統制する．STAT3シグナリングの異常がUIP/IPFの病因に重要な役割を担う．
担当：前岡愛里
