TofacitinibはSTATの活性やnegaive feedbackの抑制を介して乾癬性関節炎での滑膜の炎症に作用している【Journal Club 20180221】

Tofacitinib regulates synovial inflammation in psoriatic arthritis, inhibiting STAT activation and induction of negative feedback inhibitors.

2016 Jan;75(1):311-5.

Abstract

BACKGROUND:

Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic inflammatory disease, characterised by synovitis and destruction of articular cartilage/bone. Janus-kinase and signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) signalling pathway is implicated in the pathogenesis of PsA.

OBJECTIVES:
To examine the effect of tofacitinib (JAK inhibitor) on proinflammatory mechanisms in PsA.

METHODS:
Primary PsA synovial fibroblasts (PsAFLS) and ex vivo PsA synovial explants were cultured with tofacitinib (1 µM). PhosphoSTAT3 (pSTAT3), phosphoSTAT1 (pSTAT1), suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS3), protein inhibitor of activated Stat3 (PIAS3) and nuclear factor kappa B cells (NFκBp65) were quantified by western blot. The effect of tofacitinib on PsAFLS migration, invasion, Matrigel network formation and matrix metallopeptidase (MMP)2/9 was quantified by invasion/migration assays and zymography. Interleukin (IL)-6, IL-8, IFN-gamma-inducible protein 10 (IP-10) monocyte chemoattractant protein (MCP)-1, IL-17, IL-10, MMP3 and tissue inhibitor of metalloproteinases 3 (TIMP3) were assessed by ELISA.

RESULTS:
Tofacitinib significantly decreased pSTAT3, pSTAT1, NFκBp65 and induced SOCS3 and PIAS3 expression in PsAFLS and synovial explant cultures (p<0.05). Functionally, PsAFLS invasion, network formation and migration were inhibited by tofacitinib (all p<0.05). In PsA explant, tofacitinib significantly decreased spontaneous secretion of IL-6, IL-8, MCP-1, MMP9/MMP2, MMP3 (all p<0.05) and decreased the MMP3/TIMP3 ratio (p<0.05), with no effect observed for IP-10 or IL-10.

CONCLUSIONS:
This study further supports JAK-STAT inhibition as a therapeutic target for the treatment of PsA.

目的:JAK inhibitorのPsAに対する有効性の検討

PsA滑膜においてサイトカインの産生を介した新生血管の増生を伴う。その滑膜線維芽細胞や滑膜組織での細胞内シグナルとしてのJAK-STAT系の発現調整機能の解明は不十分である。RAで有効性が認められているtofacitinibのPsA滑膜での炎症抑制効果について検討した。
PsA患者さんから分離培養したFLSでも、RAFLSと同様にSTAT1、STAT3のリン酸化は認める。これらのリン酸化はOAFLSと比較しても高い。さらにtofacitinibを添加することによって、STAT1、STAT3のリン酸化は抑制される。
機能解析としてもtofacitinibを添加したPsA FLSはinvasion, 細胞間橋の形成を抑制していく。
さらに、ex vivo explant cultureにてPsA滑膜においても同様にSTAT1、STAT3のリン酸化は抑制された。IL-6やIL-8、MCP-1、IP-10といった炎症性サイトカインの産生も抑制された。

重要なポイント:ex vivoにおいてもリン酸化は抑制されている。

今後の論文展開や論文に対する検討課題:実臨床下での有効性、安全性に関しての開発に期待

担当:磯﨑健男

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